1. 연구개발과제의 배경 및 필요성
개요.
면역억제제란: 생체의 면역반응을 억제하는 약제의 총칭, 장기이식거부 반응 및 자가면역질환의 치료와 예방을 위한 약제로 주로 이용됨
면역억제제의 용도: 자가면역질환 (autoimmune disease)
개체의 면역체계가 내인성 단백질을 외부항원으로 인식하여 형성된 항체나 면역기능을 가진 T세포들이 항원에 반응해서 조직을 파괴해서 생기는 질환, 류마티스(관절염), 아토피피부염, 건선, 크론씨 병, 등이 포함됨
명확한 발생경로나 기전에 대해 밝혀지지 않아 근본적인 치료제 없이 스테로이드 등의 면역억제제에 의존하여 일시적 증상 개선효과 만을 보고 있는 실정임, 면역억제요법은 이러한 자가면역반응을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀짐.
면역억제제의 종류 (1): 화학적 면역억제제
사이클로스포린 A 는 저체의 85% 정도 사용이 되며, 작용기작이 거의 같은 FK506이 다음으로 많이 사용, 면역억제제의 약물 작용점이 되는 신호전달 과정은 활성화된 면역세포에 특이적이지 않으며 따라서 비선택적인 신호전달 저해에 의해 다양하고 심각한 부작용이 나타날수 있음
면역억제제의 종류 (2): 생물학적 면역억제제
- TNF-α 저해제(etanercept, infliximab, adalimumab)는 류마티스성 관절염 (RA), 건선, 크론씨병 등의 자가면역질환 치 제로 이용되는 대표적인 생물학적 면역억제제임
- 임상적으로 가장 많이 사용하는 항체는 B세포와 T세포에 대한 항체이고, 그 외에도 IL-2 수용체(CD25)와 CTLA-4, CD40과 CD40 리간드에 대한 항체 등이 사용됨
- 대표적인 항체제제는 Daclizumab(Zenapax)와 Basiliximab(Simulect) 등이 있으며 이외에도 Siplizumab(MEDI-507)과 ABXCBL 등이 개발되고 있음
- TNF-α의 경우, 모든 RA 환자에 효과를 나타내지 않으며 불응도가 30%를 상회함
- 활성화된 면역세포에 대한 선택성의 부재로 인한 부작용이 여전한 문제로 남아 있음
- 주사제로 개발되기 때문에 환자순응도가 매우 낮으며 주사부작용 및 감염위험이 있음
결론
류마티스성 관절염 류마티스성 관절염 치료제 후보물질로 개발 기대 JAK1은 면역계에서 중요한 신호전달기능을 수행하고 있으며, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 자가면역질환과 직접적으로 연관되어 있음
따라서 본 연구결과 발굴된 JAK1 선택적 저해제는 향후 류마티스성 관절염 치료제 후보물질로 개발 가능성이 매우 높음
현재 본 연구팀이 개발한 benzimidazole 유도체는 매우 놀라운 선택성에 비해 JAK1에 대한 저해능 (IC50 = 60 nM)이 약간 떨어지는 문제점을 가지고 있으며 향후 집중적인 구조-활성 상관관계 연구에 의한 최적화 과정을 통해 활성(IC50)을 nM 단위로 향상시킬 필요가 있음
현재는 in vitro에서 효소활성 저해능만이 검증된 상태이므로, 향후 세포계에서의 JAK 활성 저해능, 동물모델에서의 활성 검증, 대사체 분석과 약물동력학적 성질 연구 등을 통하여 향후 2-3년 이내에 전임상 후보물질로 개발하고자 함
출처: 건국대학교 산학협력단
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