T세포의 분화와 Th1, Th2, Th17

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1. 서론

 

T세포는 다양한 아군(subset)으로 구성되어 있다. CD4 양성인 조력T세포(helper T cell, Th cell)와 CD8양성인 세포독성T세포(cytotoxic T cell, Tc cell) 외에도 메모리 T세포, 조절T세포(regulatory T cell, Treg), NKT세포, γδT세포 등으로 분류된다.

 

초기에는 조력T세포가 모두 비슷한 성질을 가지고 있다고 생각했지만, 20여 년 전 마우스의 항원특이 조력T세포에 관한 실험에서 조력T세포군에 따라 발현되는 사이토카인(cytokine)이 다르고, 그에 따라 포유류의 면역반응이 달라진다는 사실이 밝혀졌다.

1) 조력T세포가 분비하는 사이토카인이 B세포나 면역체계의 여러 구성요소에 영향을 미치고, 이 사이토카인의 종류에 따라 Th1(T helper type1) 또는 Th2(T helper type 2)세포로 분류된다. Th1세포는 주로 식세포작용에 의한 세포내 방어에 관여하고, Th2세포는 세포외 방어를 담당하며, 조력T세포의 면역반응이 지나치면 오히려 질병이 생기는데 Th1세포의 면역반응이 과하면 자가면역질환이 생기고, Th2세포의 반응이 지나치면 천식이나 알레르기 질환이 생긴다.
 최근까지 조력T세포를 Th1-Th2세포의 양분법적(dichotomy)으로 분류하였는데 최근 들어 새로운 아군이 존재한다는 여러 가지 증거들이 제시되면서,2,3) 기존의 Th1-Th2 가설을 뒤집을만한 새로운 조력T세포의 아군(Th17세포)이 발견되었고, 점점 Th17세포의 존재를 입증할 많은 증거들이 밝혀지고 있다. Th17세포의 자가면역과 숙주 세포의 방어에서의 역할이 규명되었으며, 또 RORγt라는 Th17세포의 전사인자가 밝혀져서4) Th17세포의 특이성이 입증되었으며, 조력T세포가 어떻게 작용하고 또 어떻게 과잉반응하는지에 대한 많은 사실이 규명되었고 세포레벨에서 면역반응이 신호전달체계와 전사과정을 통해 어떻게 일어나는지에 대한 많은 발전이 있었다. 

 

이 글에서는 주로 조력T세포의 특징 및 조절 등을 새로 발견된 Th17 세포를 포함하여 기술하고자 한다. 이런 과정을 이해함으 로써 알레르기를 포함한 면역반응의 이상에 의해 생긴 질병의 이해 및 치료에 도움이 될 것으로 생각된다.

 

2. 포유류의 다양한 면역방어기제

 

면역체계는 크게 선천성 면역(innate immunity)과 후천성 면역(acquired immunity)으로 나눌 수 있다. 후천성면역은 척추동물에만 존재하는 면역체계로 여러 세포들이 네트워크처럼 얽혀 있으며, 항원제시세포, B세포, T세포 등이 관여한다. 

효과기세포(Effector cell)로는 B세포, T세포가 있는데, B세포는 항체를 분비하는 체액성면역(humoral immunity)에 관여하고, T세포는 주로 세포성면역(cellular immunity)을 담당하여 세포독성T세포(cytotoxic T cell)와 조력T세포로 분류된다. 

세포독성T세포는 감염된 세포를 직접 죽임으로써 숙주를 보호하고, 여러 종류의 세포들을 움직이게 하고 조절하여 숙주 방어에 참여하고, 조력T세포는 다른 임파구, 선천성 면역에 관여하는 세포 및 비면역세포인 상피세포에도 작용하여 숙주를 방어한다.
후천성 면역의 중요한 개념 중의 하나가 다양성이다. 각각의 T세포는 항원에 특이한 항원수용체(T cell receptor,TCR)를 가지고 있어 다양한 병원균에 특이적으로 반응한다. 조력T세포가 분화하기 위해서는 항원제공세포인 수지상세포(dendritic cell)가 병원균을 찾아 임파선으로 이동하여 병원균을 만나야 한다. 수지상세포가 항원을 제시하면 분화되지 않은 조력T세포(naive T cell)는 수 차례 분할하여 병원체에 대응할 정도의 충분한 수가 된다. 병원균자체도 다양한 생활방식과 면역회피기전을 가지고 있기 때문에 수지상세포는 여러가지 기전으로 T세포에게 병원균의 양상과 위치에 관하여 정보를 제공하여, 병원체가 세포내에 있는지 세포 외에 있는지 또는 박테리아인지 바이러스인지 아니면 진핵생물인지, 어떤 조직에 침범하고 있는지 등에 관해 알 수 있게 한다. 따라서 병원체에 특이한 T세포는 제거하고자 하는 병원균의 생활주기에 맞추어 유전자의 발현을 하며 분비되는 사이토카인의 종류에 따라 어떤 조력T세포를 더 많이 생성할지 또 어떤 세포들을 동원(recruitment)할지 결정한다.
수지상세포에 의한 신호는 일단 분화되지 않은 조력T세포에게 전해진 다음 실질적인 효과기세포의 역할을 하는분화된 조력T세포로 전달되어야 한다. 신호가 전달되면 T세포들은 2차림프조직을 떠나 염증이나 감염이 생긴 곳으로 이동하여 적절한 방어기전을 동원한다. 이런 신호는 세포분열이나 조직이동후에 계속 지속이 되어야 하는데, DNA methylation, 크로마틴 modification같은 epigenetic effects 및 전사인자의 양성되먹임 기전이 신호지속에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.5,6)수지상세포는 병원체의 특성을 toll-like receptor(TLR)등의 패턴인식수용체(pattern recognition receptor)를 통해 인지한 후 그 정보를 그 병원체에 특이한 T세포에게 전달한다. 조력T세포의 분화에 가장 중요한 신호(signal)는 사이토카인이다.2,3,6) T세포 분화에서 사이토카인은 Th1또는 Th2세포로의 분화에 필수적인 전사인자뿐만 아니라 성장인자(growth factor)를 유도 또는 억제하며, 분화된 조력T세포 자체에서도 분비되어 다른 면역세포의 성장 및 분화를 일으키는 매개체 역할도 한다. Th1세포에 의해 분비되는 대표적인 사이토카인이 interferon-γ이고, Th2세포에 의해 분비되는 대표적인 사이토카인은 IL-4, IL-5, IL-13이다(Table 1). IL-17은 최근에 발견된 조력T세포의 일종인 Th17세포의 대표적 사이토카인이다. 각각의 조력T세포에 의해 분비되는 사이토카인은 해당 조력세포의 분화를 촉진하며 또 다른 조력T세포의 분화를 억제한다.

 

3. Th17세포의 발견

 

 Th1세포로의 분화에는 수지상세포가 분비하는 IL-12 가 중요한 역할을 한다. IL-12는 CpG나 LPS에 의해 활성화된 수지상세포 및 세포내원핵생물, 진핵생물 또는 바이러스에 감염된 수지상세포나 대식세포에서 주로 분비되며, Th1반응에 있어 가장 중요한 유도인자이자 성장인자이다. IL-12는 Th2세포로의 분화인자 중 가장 중요한 GATA-3의 발현을 억제하고, Th1세포의 생존, 증식 및 유전자 발현을 증가시킨다. IL-12는 p40과 p35의 두 가지 요소(subunit)로 구성되어 있으며 p40에 대한 항체 또는 p40 knockout 마우스를 이용한 실험에서 IL-12가 Th1반응으로 유도에 중요한 역할을 하고 있음이 증명되었다.
IL-12가 발견된 지 10년 후 새로운 사실이 밝혀졌다. IL-12계의 사이토카인인 IL-23은 p40과 p19의 두 가지 구성요소로 이루어져 있고, 이중 p40을 IL-12와 공유하고 있다. 그 당시까지는 자가면역질환에 Th1 반응만이 중요한 역할을 하고 있다고 알려져 있었는데 이 IL-12와 IL-23에 관한 연구에서 자가면역질환을 일으키는 데 Th1 세포보다 IL-23에 의해 유도되는 Th17세포가 더 중요하다는 것이 밝혀졌다.6-8) Fig. 2에서 보는 바와 같이 IL-23 knockout(IL12p40, IL23p19) 마우스에서는 자가면역질환이 발생되지 않았지만, IL-12만 knockout(IL12p35)된 마우스에서는 자가면역질환이 생겨, IL-23이 자가면역질환을 일으키는 데 더 중요하다고 밝혀졌다. Th17세포라는 명칭은 IL-23에 의해 유도되는 T세포군이 IL-17이란 사이토카인을 분비하기 때문에 그렇게 명명되었고, 최근 Th17세포가 IL-17 이외에 IL-22도 분비한다고 알려졌다. 9)이후 연구에서 IL-23은 Th17세포의 유지에 IL-6와 TGF-β가 Th17세포의 분화에 중요하다고 밝혀졌다. Th17세포는 여러 가지 자가면역질환에 관여하며, 관절염, 다발성경화증, 건선 및 염증성 장질환 등과 연관이 있다.7,8,10) 다른 면역세포들과 마찬가지로 Th17세포도 질병 유발 외에 보호기능도 가지고 있는데, Th17세포의 보호기
능으로는 급성염증반응에서 호산구의 이동을 촉진시키고 상피세포의 성장, 분화를 도와 barrier function을 증가시키는 것 등이 있다. 

 

4. T세포의 분화와 역할

 

Th17세포는 다른 T세포와 상호작용을 통해 면역세포 외의 세포에도 영향을 끼쳐 apoptosis, 점액분비, 재형성(remodeling) 같은 비특이적인 면역작용 및 케모카인, 염증성 사이토카인 등을 분비하는 면역조절작용에 관여한다. 면
역작용의 조절은 병균에 대한 방어작용뿐만 아니라 특정장기의 항상성을 유지하기 위한 면역반응의 조절을 의미한
다.11) T세포의 작용에 의해 특정 부위에 따라 면역반응이 달라지는 것은 특정 항원이 장기에 따라, 예를 들면 비염,
천식, 음식 알레르기 등의 다양한 질환을 유발할 수 있는가에 대한 단서를 제공해 주며 비특이적 면역작용에 있어서의 다양성도 설명할 수 있다. 예를들어 점액생성은 Th2,12)Th17세포,13) matrix생성은 Th2세포,14) matrix제거는 Th17
세포15)가 관여하는 것처럼 특정 T세포가 어느 정도 관여하는가에 따라 면역반응이 달라지고 따라서 질병의 양상이
달라질 수 있다는 것을 의미한다. 실제로 IL-17을 억제시키면 관절염은 호전되지만 오히려 알레르기질환의 지표는
악화된다.16,17)
실제로 조력T세포의 균형의 변화에 따라 질병의 발생및 양상이 변한다. 조력T세포들은 상호의존적이다. Th2세포가 Th1세포를 억제한다는 것은 이미 잘 알려져 있으며,Th1세포는 Th2세포 및 Th17세포를 억제한다. 따라서 한아군의 변화만 있어도 상호작용에 의해 다른 아군에까지영향을 초래할 것이라는 것은 자명한 사실이다.
T세포 아군간의 상호작용에 관해서는 어느 정도 분자학적인 규명이 되어 있다. 각 아군마다 전사인자가 있는데,
Th1세포는 T-bet, Th2세포는 GATA-3, Th17세포는RORγT, 조절T세포는 FOXP3라는 전사인자를 가지고있다(Fig. 3). 조절T세포를 분화시키는 Runt-related transcription factor 1은 Th2세포의 분화를 억제하고, Tbet은 Th17세포의 분화를 방해하고 또 GATA-3가 유전자에 결합하는 것을 막는다. 이 같은 경쟁적 억제는 T세포에서 아군과 관련된 특정유전자의 접근을 어렵게 하는chromatin remodling 또는 genetic imprinting을 일으킨다.12,18,19) 음성되먹임기전(negative feedback)의 경쟁적조절 이외에 양성되먹임 기전도 이용된다(Fig. 4). Th1세포는 interferon-γ를 만들고, interferon-γ는 Th1의
전사인자인 T-bet을 직접적으로 유도하고 항원제시세포에서 IL-12를 간접적으로 유도하게 되며, IL-12는 또
T-bet을 유도하게 된다. Th2세포는 IL-4를 생성하고 IL-4는 GATA-3를 유도하게 되고, 비만세포 등에서 IL4를 추가적으로 생성하여 전체적인 미세환경이 Th2환경으로 분화되게 만든다. 이러한 조직에서의 미세환경은 T세포 분화에 매우 중요하게 작용한다. 조절T세포의 분화에는 TGF-β가 필요하며 조절T세포 자체에서도 TGFβ를 만든다. TGF-β는 T-bet이나 GATA-3를 억제하여 Th1이나 Th2세포 생성을 막는다. 조절T세포뿐만 아니라 Th17세포도 분화에 TGF-β가 필요한데, 각각 TGFβ의 공급장소가 다르다. 유전적 방법으로 T세포에서 TGFβ를 결핍시키면 Th17세포는 사라지지만 조절T세포는 변화가 없다. 이 사실로 보아 조절T세포가 TGF-β를 T세포가 아닌 다른 곳에서 공급받는다는 것을 유추할 수 있다.20)
또 Th17세포는 분화에 IL-6가 추가로 필요하다. IL-17은 상피세포 등에서 IL-6를 유도하고 유도된 IL-6는 양성되먹이김 기전으로 Th17세포를 더 분화시키고, 또 수지상세포에서 IL-23을 유도하여 Th17세포를 분화시킨다.
요약하면 T세포는 상호의존적으로 특정세포군으로 분화되려는 특성을 가지고 있고 림파구나 조직세포에 의한 양성
되먹임 기전 및 음성되먹임 기전으로 조절되며 Th17세포와 조절T세포는 서로 밀접한 관계가 있음을 알 수 있다. 이
분야도 아직 잘 모르는 부분이 많아 많은 연구가 필요하다 할 수 있다. 

 

5. 알레르기 질환과 Th17

 

알레르기 질환은 Th2질환으로 Th2사이토카인과 IgE의증가, Th2세포, 호산구, 비만세포의 증가가 특징이다. 알레
르기 질환과 Th17과의 연관성에 대해서도 어느 정도 연구가 진행되어 있다.
IL-17 mRNA 또는 단백질이 천식환자의 폐, 객담, 또는 bronchoalveolar lavage fluid(BALF)에서 증가하는 것이 관찰되었고, 또 천식환자의 기관지 과민성과 IL-17이 연관성이 있다고 보고되어 IL-17이 천식의 병인과 관련이 있음을 시사하였다. 또, IL-17은 기관지 섬유모세포(fibroblast)에서 IL-6, IL-8, IL-11, CXCL1/Groα, 상피세포에서는 β-defensin-2, ICAM-1, IL-8, CXCL1, CCL20, G-CSF, MUC5B, MUC5AC, 평활근세포에서는 IL-6, IL-8의 분비를 증가시켜 세포를 활성화시킨다. 하지만 IL-17에 의해 활성화된 염증매개체가 직접적으로 알레르기 질환을 유발하는 것 같아보이지는 않는데 이는 IL-17에 의해 매개된 세포가 주로 중성구의 활성에 관련되어 있으며, 실제로 마우스에 IL-17을 흡입시키면 기도에 호산구보다 중성구가 많이 증가되기 때문이다.21,22)IL-17은 다른 사이토카인과 상승작용(synergy)을 일
으켜 알레르기 유발에 영향을 줄 것으로 생각된다. IL-6 와 작용하여 MUC5B와 MUC5AC를 유도하고,13) IL-1또는 TNF-α와 작용하여 vascular endothelial growth factor발현을 증가시키는 것으로 보아,23) IL-17은 점액생 성이나 혈관생성 작용을 촉진시킬 것으로 사료된다. 그와 반면에 Th17세포는 Th2세포와는 반대로 metalloproteinase를 유도하여 airway remodelling을 완화하는 작용을하기 때문에24,25) 이점에서는 알레르기를 약화시킬 것으로 생각된다. 다시 말하면, Th17세포는 Th1 또는 Th2세포와는 달리 알레르기에 직접적인 작용보다는 중성구를 끌여들여 조직염증을 유발하고, 기질(matrix)을 감소시키고 염증을 일으키는 사이토카인을 분비하게 하는 보조적인 역할을 할 것으로 여겨진다. 이런 사실로 보아 비알레르기성 천식 또는 비염에 Th17세포가 관여할 수도 있을 것이라는 추측을 할 수 있다.
천식은 아토피성 천식, 비아토피성 천식으로 분류되고, 아토피성 천식은 다시 호산구성, 비호산구성 천식으로 분류된
다. 비아토비성 천식은 아토피성 천식에 비해 호산구보다는 중성구나 IL-8+세포가 많고, IgE값도 정상이며, 상피
세포층의 파괴 같은 구조적인 변화가 훨씬 덜하다. 또 아토피성천식중에서 비호산구성 천식은 호산구성 천식보다 중
성구가 많고, IL-8이 증가되었으며, 스테로이드에 반응하지 않았으며 중등도가 심했다. 경증천식환자에서는 호산구
가 많고, 중증환자에서는 주로 중성구가 많이 발견되며 스테로이드에 대한 효과도 적었다.26) 이런 점으로 보아 비아
토피성천식 또는 비호산구성 천식은 Th2반응으로만은 설명하기 어렵고, Th2 이외의 다른 기전이 관여할 것으로 사
료된다. 일부 보고에서 중증 천식환자의 객담에서 IL-17이 증가한다고 했지만, IL-17이 별 증가가 없다는 보고도
있다.27) 따라서 IL-17이 비아토피성, 비호산구성 천식 또는 비알레르기성비염에 관여할 지도 모르지만 여기에 대해
서는 추가 연구가 필요하다. 또 IL-17과 알레르기와의 연관성을 보기 위해 천식모델을 이용한 실험이 많이 진행되었다. IL-17 knockout 마우스를 ova와 alum으로 감작하면 기도과민성은 증가하지 않았고 BALF에서 Th2 사이토카인은 증가하였지만 세포수는 증가하지 않았다고 보고되었으며,28) IL-17단클론항체를 이용한 실험에서도 IL-17 knockout 마우스 실험과비슷한 결과를 보여,29) IL-17은 Th2반응에 의한 호산구의 이동에는 별다른 영향을 끼치지 않을 것으로 사료된다. 이와는 달리 IL-17수용체가 결핍된 마우스를 이용한 실험에서는 BALF의 IL-5와 호산구 수치가 감소한 결과를
보였다.30) 이와 같은 상반된 견해는 각 실험마다 사용된 쥐의 종류, 감작방법, 감작시기 등이 다르기 때문일 것으로 생
각되지만 그래도 IL-17이 항원특이 조력T세포의 감작을 촉진하고 또 challenge기간에 국소알레르기반응을 억제해
알레르기천식에 어느 정도 영향을 끼칠 것으로 생각한다. 알레르기비염에서의 Th17 또는 IL-17에 관한 연구는
아직 미미한 실정이다. 알레르기비염환자와 바이러스성비 염환자의 비즙에서 IL-17이 증가되었다는 보고가 있지
만 바이러스성비염에서 IL-17 증가가 훨씬 컸다.31) 추후 알레르기비염에서의 IL-17의 역할과 Th17세포의 연구
가 필요하다고 하겠다.

 

6. 결론

 

기존의 Th1-Th2 양분법적인 조력T세포의 분류가 Th17 세포의 등장으로 점점 더 복잡하고 다양하게 바뀌었지만
각각 T세포의 아군들이 특정 조직에 따라 또는 염증 진행 정도에 따라 다양하지만 조절된 형태로 면역반응을 이끌어
갈 것으로 생각된다. T세포의 표현형(phenotype)이 어떻게 변하는지에 따라 알레르기질환 또는 자가면역질환이 발
생하게 되고 이 표현형에 따른 치료법을 개발하여 특정T세포군의 분화를 막음으로써 질병을 예방 또는 치료하는 데
획기적인 전환을 가져올 수 있을 것으로 생각되며, 알레르기질환 특히 비염에서도 T세포군에 따른 역할도 앞으로 규
명되어야 할 숙제이다.