야누스 키나아제 1의 활성을 선택적으로 저해하는 벤즈이미다졸 유도체를 통한 류마티스성 관절염 치료제 개발

면역세포계에서 선택적으로 발현되는 야누스 키나아제 (야누스 키나아제1, 야누스 키나아제2, 야누스 키나아제3, 티로신 키나아제2) 는 면역 기능에 있어서 필수적인 역할을 수행하고, 류마티스 관절염과 같은 면역 질병에 있어서 치료제로서 기능하며, 특히 염증성 질병의 치료제의 효율적인 치료와 함께 염증성 빈혈, 혈소판 감소증과 같은 부작용을 최소화하기 위해서 야누스 키나아제 1에 선택성을 가지는 물질 개발은 매우 필수적이다.

본 연구의 선행연구에서 본 연구팀은 야누스 키나아제1에 선택적인 저해활성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체를 개발하였으나, 이 물질은 강한 극성으로 인하여 류마티스성 관절염 치료제로 개발하기에 적절하지 않았다.

따라서 본 연구에서는 벤즈이미다졸 모핵 구조의 N1 및 C2 위치에 극성이 낮은 작용기를 도입함으로써 상기 문제점을 해결하고, 이를 통해 벤즈이미다졸 모핵 구조 기반 신규 류마티스성 관절염 치료제를 개발하고자 하였다.

구체적으로, 벤즈이미다졸 N1 위치에는 히드록시알킬기 및 메틸아미노알킬기를 도입하고, C2 위치에는 히드록시시클로헥산 및 피페리딘 작용기를 도입함으로써 총 7개의 벤즈이미다졸 유도체를 합성하였다.

이 물질들의 야누스 키나아제 저해활성을 평가한 결과, N1 위치에 히드록시에틸이나 아미노에틸 작용기가 부착된 벤즈이미다졸 유도체가 강력하고도(IC50 against JAK1 = 0.08 ~ 0.15 μM) 선택적인(26 ~ 40 fold vs JAK2, 12 ~ 23 fold vs JAK3, and 38 ~ 54 fold vs Tyk2) 야누스 키나아제 1 저해활성을 보임을 확인하였다. 또한, 물질의 친지질성을 대표하는 logP 값을 계산한 결과에 의하면, 야누스 키나아제 1 선택적 저해활성을 보이는 벤즈이미다졸 유도체는 선행연구에서 발견된 물질에 비해 월등히 향상된 친지질성을 보였다. 따라서 본 연구에서 신규 합성된 벤즈이미다졸 유도체들은 류마티스성 관절염의 치료상의 생물학적인 측면에서 야누스 키나아제 1에 대한 선택적 저해능을 가지고 있음을 확인하였다.

 

출처: 김형미 (건국대학교 대학원 생명공학과 국내석사)